سایت مقالات فارسی – اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره تکوین بر اضطراب، افسردگی و آپاپتوز سلولی …

از آنجایی که نورونهای سروتونرژیک هستهی سجافی، نشان دهندهی یک منبع اصلی سروتونین هیپوکمپ هستند، نقص در انتقال سروتونرژیک در هسته سجافی پیشنهاد میکند که عصب‌دهی سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است در معرض خطر قرار بگیرد. با این زمینه، کاهش رهایش سروتونین در هیپوکمپ در پاسخ به تحریک هسته سجافی در حیواناتی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود به موازات یافته های انسانی مشاهده شده است. علاوه بر این، چون سروتونین در هیپوکمپ سنتز نمیشود و مجموعه نورونهای سروتونرژیک در هسته سجافی قرار دارند (Azmitia and Segal, 1978)، مشاهده شد که کاهش غلظت سروتونین در حیوانات، پس از بروز تشنج کلونیک به احتمال زیاد منعکس کنندهی به خطر افتادن سیگنالینگ نوروترنسمیترها در طول مسیر سجافی- هیپوکمپ است (Mazarati et al., 2008).

۱-۸- فلوکستین

فلوکستین یک داروی ضدافسردگی از رده مهارکننده های بازجذب انتخابی سروتونین (SSRI) است. این دارو برای اولین بار در سال ۱۹۷۴ توسط دانشمندان شرکت Eli lilly ثبت شد (Wong et al., 1974). این دارو برای افسردگی حاد (از جمله افسردگی کودکان)، اختلال وسواسی جبری (در هر دو جمعیت بزرگسالان و اطفال)، پرخوری عصبی و اختلال ترس تأیید شده است. فلوکستین با وجود در دسترس بودن عوامل جدیدتر، بسیار محبوب باقی مانده است. این دارو سومین داروی ضدافسردگی پرمصرف بعد از سرترالین و سیتالوپرام است.
محقّقان دریافتند که تزریق یک غلظت زیاد از این دارو به موش، افزایش قابل توجّهی از دوپامین و نوراپینفرین مغز را نتیجه میدهد (Koch et al., 2002 ). این اثر ممکن است توسط گیرنده های ۵-HT2a و به‌ویژه ۵-HT2c که توسط غلظت‌های بالای فلوکستین مهار میشوند، میانجیگری شود. همچنین پیشنهاد میشود که اثر بر روی دوپامین و اپینفرین ممکن است به فعالیت ضدافسردگی فلوکستین کمک کند (Koch et al., 2002). با این وجود از نظر محقّقان دیگر، اهمیت این اثر نامشخص است (Henry et al., 2005). این دارو در میان SSRIها کمترین حالت انتخابی را نسبت به همهی SSRIها، با یک تفاوت ۱۰ برابر در تمایل اتصال بین هدفهای عصبی دوم و اول آن (به عنوان مثال پمپهای بازجذب سروتونین و نوراپینفرین، به ترتیب) دارد. مکانیسم عمل فلوکستین این است که بازجذب سروتونین را مهار میکند (Tatsumi et al., 1997). این دارو بازجذب سروتونین را به تأخیر میاندازد و در نتیجه پایداری سروتونین طولانیتر میشود (Palvimaki et al., 1996).

شکل۱-۲- ساختار مولکول فلوکستین

۱-۸-۱- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین

کاهش غلظت ۵-HIAA بعد از درمان با فلوکستین به علت مهار بازجذب سروتونین است. علاوه بر این پس از بروز تشنج کلونیک در موش، فلوکستین کاهش در چرخه سروتونین را مهار
میکند. چنین اثری در تشنج کلونیک و درمان با فلوکستین، دلالت بر یک مکانیسم اساسی مشترک دارد. در نتیجه از این پیشنهاد که کاهش نسبت ۵-HIAA/5-HT در حیوانات مبتلا به صرع ممکن است در نتیجه مهار بازجذب سروتونین باشد حمایت میکند
(Mazarati et al., 2008).
کاهش تشنج از طریق جراحی و برداشتن کانون صرع، نشانه های افسردگی را در بیماران مبتلا به صرع بهبود نمیبخشد (Wrench et al., 2004). ارتباط بین تغییرات بیوشیمیایی و رفتار شنای اجباری پیشنهاد میکند که اختلال عملکرد سروتونرژیک هیپوکمپ ممکن است به حالت ناتوانی (عدم تحرک در آزمون شنای اجباری) مرتبط با افسردگی کمک کند. در همان زمان فقدان ارتباط بین تغییر در انتقال سروتونرژیک هیپوکمپ و کاهش ترجیح طعم، دخالت مکانیسمهای غیر سروتونرژیک و یا خارج هیپوکمپ مثل سیستم مزولیمبیک و هیپوتالاموس را در تعدیل چنین رفتاری پیشنهاد میکند (Nestler and Carlezon, 2006). این مطالعه، پیچیدگی و تعدّد مکانیسمهای افسردگی همراه با حالت صرعی را پیشنهاد میکند که چنین پیچیدگی، بیشتر بر عدم وجود همبستگی بین تغییر در رفتارهای آزمون شنای اجباری و ترجیح طعم تأکید میکند. یعنی مقاومت در برابر رفع نشانه های افسردگی در حیوانات صرعی با مصرف یک داروی ضد افسردگی، دلالت بر مکانیسمهای مجزای افسردگی در صرع، فراتر از تغییر در مسیر سروتونرژیک دارد (Mazarati et al., 2008).
این احتمال وجود دارد که در مدلهایی که در آنها تشنج کلونیک ایجاد شده بود،
مکانیسمهای رفتاری شبه افسردگی ممکن است از آنهایی که در مدلهای بدون ضایعه حالت صرعی هستند، متفاوت باشد. مثلاً تشنج کلونیک ناشی از پیلوکارپین، منجر به آسیب گسترده در هیپوکمپ و همچنین در نواحی خارج هیپوکمپ که برخی از آنها به احتمال زیاد در تنظیم حالت و مکانیسمهای افسردگی درگیر هستند میشود (Kondziella et al., 2007). مشارکت آسیب‌های عصبی در هر دو رفتارهای افسرده همراه با صرع و نقص در انتقال سروتونرژیک کاملاً امکان پذیر است. به‌ویژه عدم توانایی فلوکستین در بهبود رفتار آزمون شنای اجباری در حیوانات پس از بروز تشنج کلونیک ممکن است به علّت این واقعیت باشد که این علامت یک نتیجه از مرگ نورونی است. با این وجود روشن نمودن ارتباط پیچیده مذکور نیاز به
آزمایشهای بیشتری دارد (Mazarati et al., 2008).

۱-۹- هسته سجافی پشتی

سجافی پشتی بزرگترین هسته سروتونرژیک می‌باشد که قسمت عمده سروتونین بخش جلویی مغز را تولید می‌کند (Commons, 2015). نورون های سروتونرژیک در سرتاسر هسته سجافی پشتی وجود دارند و بزرگتر از سایر سلول‌های مغز می‌باشند (Commons, 2015).
هسته سجافی پشتی در قسمت مغز میانی از ساقه مغز واقع شده و از بخش‌های جلوئی و عقبی تشکیل شده است (Barlowet al., 2015). بخش جلویی این هسته به قسمت‌های Ventral, Ventrolateral, Interfascicular وDorsal Subnuclei ، تقسیم می‌شود
(Barlow et al., 2015).

۱-۹-۱- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی

هسته‌های سجافی جلویی، هسته سجافی میانی و بخصوص سجافی پشتی نقش مهمّی در بیماری افسردگی دارند (Tigeret al., 2014). بعضی مطالعات نشان می‌دهد که اندازه هسته سجافی پشتی در افراد افسرده کاهش پیدا می‌کند (Oosterhof et al., 2015). هسته سجافی پشتی غنی از نورون های پیش سیناپسی سازنده سروتونین می‌باشد که بر روی گیرنده‌های ۵-HT1A نورون های پس سیناپسی اعمال اثر می‌کنند. اعتقاد بر این است که عملکرد مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین در این ناحیه، مسئول اثرات ضدّ افسردگی آن‌ ها می‌باشد (Tiger et al., 2014). یک افزایش تعداد سلول در قسمت‌های جانبی هسته سجافی پشتی وجود دارد که مشخصه انسان‌ها و سایر پریمات‌ها است (Oosterhof et al., 2015).

۱-۱۰- اضطراب

اضطراب یک واکنش نرمال به استرس است و می‌تواند در بعضی مواقع حتّی مفید باشد. البته در بعضی افراد، این رفتار بیش از اندازه به چشم می‌خورد که گاهی آن‌ ها را در کنترل دچار مشکل می‌کند و حتّی ممکن است تأثیرات منفی آن در زندگی روزمره این افراد نیز وجود داشته باشد (Suarez et al., 2009). اضطراب می‌تواند شکل‌های گوناگون و وسیعی از اختلالات را شامل شود. به عنوان مثال: اختلالات پس از حادثه، اختلالات وسواسی و اختلالات وحشت (اضطراب و ترس ناگهانی).

۱-۱۰-۱- نواحی مغزی دخیل در اضطراب

ناحیه پشتی هیپوکامپ نقش مهمّی در فرایند اضطراب دارد. هیپوکامپ ارتباط گسترده‌ای با سپتوم، لوکوس سرولئوس، هسته سجافی پشتی، هیپوتالاموس، آمیگدال و بخش میانی قشر پیشانی دارد و تمامی نواحی فوق در رفتارهای اضطرابی دخیل هستند (McNeilly et al., 2015).
هسته‌ى لوکوس سرولئوس در تنظیم برخى از رفتارهاى فیزیولوژیک مانند درد، اضطراب، خواب و بیدارى، یادگیرى و حافظه نقش دارد. برخى مطالعه‌‌ها نشان داده‌اند که این هسته داراى نورونهاى آدرنرژیک و گیرنده‌هاى آلفا-۲ است که از هسته‌ى پاراونتریکولار هیپوتالاموس، نورونهاى اکسی‌توسینرژیک نیز دریافت می‌کند (Leifker et al., 2015). نقش این نوروپپتید و مکانیسم عمل آن کاملاً روشن نشده است، ولی نشان داده شده که تجویز مزمن اکسی‌توسین اضطراب را کاهش می‌دهد.
به نظر می‌رسد که گیرنده‌هاى آلفا-۲ آدرنرژیک موجود در هسته‌ى لوکوس سرولئوس، نقش تعدیلى بر پدیده‌ى ‌‌اضطراب و خاصیت اضطراب‌زایى اکسی‌توسین دارد و با بلاک گیرنده‌ى مذکور این اثر حذف می‌شود (Leifker et al., 2015).
تحقیقات اخیر نشان می‌دهد که قسمتی از مغز که آمیگدال نامیده می‌شود و بخشی از سیستم لیمبیک می‌باشد، در افراد مبتلا به اضطراب اجتماعی در زمان رویارویی با چهره‌های خشمگین یا موقعیت‌های ترسناک، بیش از حد طبیعی فعّال است (McNeilly et al., 2015).
برخی از تحقیقات نشان می‌دهند که مهارکننده‌های بازجذب انتخابی سروتونین میزان عملکرد آمیگدال را کاهش می‌دهند. برخی تحقیقات جدید نیز اهمیت بخش دیگری از مغز به نام قشر قدامی سینگولیت ( Anterior cingulate cortex) را که در ادراک درد فیزیکی نقش دارد، در اضطراب اجتماعی نشان می‌دهد (Nandhra et al., 2013).
به طور کلّی، علل اضطراب به سه عامل زیست شناختی و جسمانی، عوامل محیطی و اجتماعی، عوامل ژنتیکی و ارثی برمی‌گردد (Scheffold et al., 2014).

۱-۱۱- مرگ سلولی

مرگ سلولی[۲۳]، حذف سلولها در یک ارگانیسم است و نقش اساسی در رشد و تکوین پرسلولی‌ها و فرایندهای پاتوفیزیولوژیک که منجر به بیماری میشوند را دارد
(Lemaster, 2005). آپاپتوز[۲۴]، نکروز[۲۵] و اتوفاژیک[۲۶] مسیرهای عمده مرگ سلولی معرفی شدهاند (Duprez et al., 2009). آپاپتوز، مسیر مرگ سلولی عمده برای حذف سلولهای مضر و ناخواسته به روش زدودن در طول تکوین جنینی، هومئوستاز بافتی و تنظیم ایمنی است (Ellis et al., 1991). این نوع مرگ سلولی با ویژگیهای ساختاری متمایز و مکانیسمهای بیوشیمیایی وابسته به انرژی مشخص میشود (Elmore, 2007). ویژگیهای ساختاری شامل متورّم شدن غشاء، تراکم کروماتین و قطعه قطعه شدن DNA هستهای میباشد (Xu et al., 2007). در آپاپتوز مسیرهای خاصّ سلولی فعّال میشوند و چون در این نوع مرگ، سلولها مسئول مرگ خودشان هستند، به آپاپتوز فرم خودکشی سلول نیز گفته میشود. علاوه براین، بیشتر درمان‌های ضدّ سرطانی، مبنی بر فعّالسازی مسیرهای آپاپتوز است. خانواده حفظ
شدهای از پروتئازهای سیستئین که کاسپازها[۲۷] نامیده میشوند، مسئول تغییرات ساختاری مشاهده شده در طول آپاپتوز هستند (Lossi et al., 2005; Lamkanfi et al., 2002). نکروز، نوعی از مرگ سلولی تعریف میشود که فاقد ویژگیهای آپاپتوزی است و غیرکنترل شده در نظر گرفته می‌شود (Golstein et al., 2007). در طول نکروز سلولها ابتدا متورّم و سپس غشاء پلاسمایی فرو میریزد و سلولها به سرعت تجزیه میشوند (Majno and Joris, 1995). اتوفاژی، مسیر کاتابولیک حفظ شدهای است که به یوکاریوتها اجازه بازسازی و منحط کردن اجزاء سلولی را میدهد. اتوفاژی باعث حفظ هومئوستاز داخل سلولی میشود، امّا بسیاری از مطالعات، عملکرد متنوعاش را در فرایندهای مهم سلولی مثل استرس سلولی، تمایز، نمو و دفاع ایمنی نشان دادهاند (Duprez et al., 2009). به طور کلّی، نوع مرگ و جلوههای فیزیولوژیک آن به نوع سلول، متابولیسم و سطح انرژی، مسیر سیگنالینگ، محرّکها و محیط وابسته است. ممکن است اشکال بینابینی مختلفی از مرگ سلولی وجود داشته باشند که ویژگیهای ساختاری هر دو نکروز و آپاپتوز را نشان دهند، امّا فعّالسازی اساسی مسیرها نسبتاً ضعیف درک شده است (Ziegler and Groscurth, 2004).

۱-۱۲- آپاپتوز

واژهی آپاپتوز (a-pop-toe-sis) اولین بار در یک مقاله کلاسیک توسّط Kerr و همکاران در سال ۱۹۷۲ برای توصیف شکل متمایزی از مرگ سلولی استفاده شد (Kerr et al., 1972). درکمان از مکانیسمهای درگیر در فرایند آپاپتوز در سلولهای PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران، از تحقیقات مرگ سلول برنامه ریزی شده که در طول تکوین Caenorhabditis elegans رخ داده، بدست آمده است (Horvitz, 1999). آپاپتوز، در طول تکوین و افزایش سن به عنوان یک مکانیسم هومئوستاتیک برای حفظ جمعیتهای سلولی در بافتها رخ میدهد. آپاپتوز همچنین به عنوان یک مکانیسم دفاعی در واکنشهای ایمنی یا زمانی که سلولها توسط عوامل بیماری‌زا یا مضر آسیب میبینند، رخ میدهد (Norbury and Hickson, 2001).

۱-۱۲-۱- نقش آپاپتوز

نقش فیزیولوژیک آپاپتوز همچون همتایش میتوز، قابل توجّه است. آپاپتوز نقش مکمّل امّا مخالفی را با میتوز و تکثیر سلولی، در تنظیم انواع جمعیتهای سلولی نشان میدهد (Renehan et al., 2001). در طول تکوین، مرگ سلولی آپاپتوتیک نقش مهمّی در بازسازی بافتها و اندامهایی مانند لنز، گوش داخلی و قلب دارد. علاوه بر این، تشکیل هر دو سیستم عصبی و ایمنی با تولید بیش از حدّ اولیه سلولها و متعاقب آن حذف سلولهای اضافه توسط آپاپتوز انجام میگیرد. از آنجایی که سلولهای آپاپتوتیک قبل از دست دادن یکپارچگی غشاء پلاسمایی توسط فاگوسیتها شناسایی و به دام انداخته میشوند، به طور کلّی اعتقاد بر این است که مرگ سلولی آپاپتوز از نظر ایمنی خاموش است و التهاب را تحریک نمیکند. آپاپتوز سلولهای میزبان، طی عفونت ویروسی یا باکتریایی با تخریب کردن محل تکثیر پاتوژن، به عنوان یک مکانیسم دفاعی عمل میکند (Duprez et al., 2009).

۱-۱۳- کاسپازها

برای دانلود متن کامل این پایان نامه به سایت  fumi.ir  مراجعه نمایید.