اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره تکوین بر اضطراب، افسردگی و آپاپتوز سلولی در …

۱-۱- صرع

صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که ۱ تا ۲ درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیرطبیعی و بیش از حدّ مغز میباشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز میکند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

۱-۲- طبقهبندی تشنجهای صرعی

طبقهبندی تشنجهای صرعی در سال ۱۹۸۱ توسط اتّحادیه بین المللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقهبندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنجها به دست آمده است. تقسیمبندی عمده در این طبقهبندی شامل
تشنجهای جزئی و فراگیر است. در تشنجهای جزئی، تخلیه های الکتریکی غیرطبیعی در
ناحیهای موضعی از مغز شروع میشوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار میگیرد. این تخلیه ها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنجها فراگیر شوند (تشنجهای فراگیر ثانویه[۱]). در تشنجهای فراگیر، تشنجها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع میشوند. تشنجهای جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده میشوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده[۲] و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده[۳] نامیده میشود. تشنجهای فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوهای بدن را تحت تأثیر قرار میدهند توصیف میشوند، با این حال در همه آنها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. اینها شامل تشنجهای غائب[۴]، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
میباشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده میشود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).
از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان ۵ تا ۱۵ ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایعتر است. این بیماری به واسطه دوره های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل میشود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دوره های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص میشود. تحریکپذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره های فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورونهای گابائرژیک هستههای تالاموکورتیکال است که کانالهای کلسیمی نوع Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا میکنند (Coulter et al., 1989).
جهش در زیر واحد γ۲ رسپتورهای GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری میشود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).
به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم[۵]، اتوسوکسیماید[۶] و لاموتریژین[۷] است (Matricardi et al., 2014).

۱-۳- مکانیسم تشنجهای صرعی

تشنجها با مکانیسمهای متعدّدی ایجاد میشوند و با وجود تحقیقات گسترده در زمینه صرع و تشنج، در حدود ۷۵ درصد موارد دلایل ایجاد تشنج هنوز روشن نیست. با این حال، اصولاً تشنجها زمانی به وجود میآیند که تعادل بین تحریک و مهار مختل شود. بنابراین به طور معمول کنترلهایی وجود دارند که از تخلیه بیش از حدّ پتانسیل عمل توسط نورونها جلوگیری میکنند، همچنین مکانیسمهایی وجود دارند که شلیک نورونی را تسهیل
میکنند، به طوری که سیستم عصبی میتواند به طور مناسب کار کند. تعادل تحریک و مهار جهت کنترل فعالیت نورونها در سیستم عصبی ضروری است و اختلال در مکانیسمهای مهار یا تقویت مکانیسمهای تسهیل کننده تحریک میتوانند سبب تشنج شوند
(Scharfman, 2007).
عدم تعادل بین تحریک و مهار در شرایط صرعی ممکن است از تغییر فعالیت ذاتی برخی نورونها و یا از تغییرات سیناپسی ناشی شود. تغییر در عملکرد نوروترنسمیترهای گلوتامات و گابا، بیش از سایر نوروترنسمیترها در پاتوژنز صرع مشارکت دارند. گلوتامات نوروترنسمیتر تحریکی عمده در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران است که در ترمینالهای پیشسیناپسی از گلوتامین توسط گلوتامیناز فعّال شده با فسفات[۸]، همچنین از ۲- اگزوگلوتارات توسط گلوتامات دهیدروژناز و
۲- اگزوگلوتارات آمینوترانسفراز سنتز میشود (Meldrum et al., 1999). عمل سیگنالینگ گلوتامات در غشای نورونی، از طریق ماکرومولکولهای گیرنده های تخصص یافته میانجی
میشود. اتصال گلوتامات به محلهای خاص روی مولکول گیرندهاش سبب تغییر کنفورماسیون میشود که جریانات یونی یا آبشارهای انتقال سیگنال را در نورون شروع میکند.
گابا، مهمترین نوروترنسمیتر مهاری در مغز PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)داران، نقش مهمّی را در مدولاسیون تحریک پذیری نورونی بازی میکند. علاوه بر این، گابا در تکوین اوّلیه مغز شرکت میکند و تعیین‌کننده مهم عملکرد عصبی– رفتاری است. گابا توسط آنزیم L– گلوتامیک اسید دکربوکسیلاز[۹] از گلوتامات سنتز میشود (Badawy et al., 2009). اثرات فیزیولوژیک گابا توسط سه دسته از گیرنده ها میانجی میشود. گیرنده های یونوتروپیک گابا A و گابا C و گیرنده های متابوتروپیک گابا B. گیرنده های گابا A و C، کانالهای یونی دریچه‌دار لیگاندی هستند که نورونها را توسط افزایش رو به داخل کنداکتانس کلر هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری سریعی دارند. گیرنده گابا A به صورت پسسیناپسی روی دندریتها، غشای سوماتیک و بخش اوّلیه آکسون قرار دارد. گیرنده های گابا B گیرنده های لینک شده به G- پروتئینها هستند که نورون ها را توسط افزایش دادن کنداکتانس پتاسیم و مهار ورود کلسیم هایپرپلاریزه میکنند و اثر مهاری آهستهای دارند. این گیرنده ها روی هر دو پایانههای آکسون مهاری و تحریکی قرار دارند (Delorenzo et al., 2005).

۱-۴- کانال‌های یونی دخیل در صرع

داروهای ضدصرع در برابر تشنج به وسیله تعدیل کردن تحریکپذیری عصبی از طریق اثر بر روی کانالهای کلسیمی، کانالهای سدیمی و انتقال نوروترنسمیترهای گابائرژیکی و گلوتاماتارژیکی اثر خود را میگذارند (Hardman, 2001).
کانالهای کلسیمی وابسته به ولتاژ، بسته به پتانسیل غشایی که در آن فعّال میشوند به دو دسته تقسیم میشوند (Twombly et al., 1988):

  1. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین [۱۰](LVA) یا T-Type
  2. کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی بالا [۱۱](HVA)

کانالهای کلسیمیT-Type و Q/P شرکتکنندگان اصلی در ایجاد تشنجهای غائب هستند (Jouvenceau et al., 2001).
داروهایی که کانالهای کلسیمی نوع T را مهار میکنند، ممکن است برای درمان انواع گستردهی از تشنج مفید باشند. شواهدی که این نتیجه را تأیید میکنند داروهای ضدصرع فنی توئین[۱۲]، زونیسامید[۱۳]، والپروات سدیم [۱۴]و داروهای ضدصرع دسته سوکسینیماید[۱۵] هستند که مهارکننده کانالهای کلسیمی نوع T هستند (Twombly et al., 1988).

۱-۴-۱- کانال‌های کلسیمی نوع T

کانالهای کلسیمی با ولتاژ فعّالسازی پایین یاT-Type از لحاظ عملکردی با دیگر اعضای خانواده کانالهای کلسیمی دریچه‌دار وابسته به ولتاژ متفاوت است و چند ویژگی منحصر به فرد دارند.

  1. در یک دوره دپولاریزاسیون طولانی جریان عبوری از این کانالها گذرا است.
  2. کانالهای کلسیمی نوع Tبه دلیل آستانه ولتاژ پایین به صورت منحصر به فرد بعد از یک دپولاریزاسیون کم غشایی شروع به باز شدن میکنند. این کانالها نخستین پاسخگو به دپولاریزاسیون هستند. این توان پاسخگویی، آنها را قادر به تنظیم تحریکپذیری میکند.
  3. همپوشانی فعّال و غیر فعّال شدن کانالهای کلسیمی نوع T در پتانسیل نزدیک به پتانسیل استراحت غشای نورونی، احتمال بروز جریانات پنجره‌ای[۱۶]را به وجود میآورد. که در آن بخشی از کانالهای نوع T در حالت باز باقی میمانند و به موجب آن یک جریان پایه رو به داخل از یونهای کلسیم رخ میدهد که در ایجاد الگوی فعالیت نورونی شرکت میکند (McRony et al., 2001).

جریانات پنجرهای نقش مهمّی در تعیین تحریکپذیری عصبی ایفا میکنند. از جمله بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم، پتانسیل غشا و الگوی تولید پتانسیل عمل نورونها اثر میگذارند، در حالی که بر فرکانس فعّالیت تونیک مؤثّر نیستند (Williams et al., 1997).

    برای دانلود متن کامل پایان نامه به سایت azarim.ir مراجعه نمایید.